DUGi

Bioenergetics mechanism and autophagy in breast cancer stem cells

http://dugi.udg.edu/item/http:@@@@hdl.handle.net@@10256@@10501

Aquest és el primer informe que demostra que l’autofàgia està mecànicament vinculat al manteniment de les cèl•lules tumorals que expressen alts nivells de CD44 i baixos nivells de CD24, que són típics de les cèl•lules mare del càncer de mama. Els nostres resultats actuals proporcionen una nova visió de com la divisió mitocondrial s’integra a la xarxa de la transcripció impulsada per factors de reprogramació, especifica de la pluripotència única de les cèl•lules mare. L’autofàgia pot controlar la refractarietat de novo de carcinomes de mama amb el gen HER2 amplificat per l’anticòs monoclonal trastuzumab (Herceptin). Per tant, el tractament de combinació amb trastuzumab i cloroquina, com a fàrmac anti-malàric i inhibidor de l’autofàgia, suprimeix radicalment el creixement del tumor en un xenoempelt de tumor completament refractari a trastuzumab en un model murí. L’addició de cloroquina amb els règims amb trastuzumab pot, per tant, millorar els resultats en les dones amb càncer de mama HER2. Aquesta és una àrea molt emocionant i molt prometedora de la investigació del càncer, com la modulació farmacològica de l’autofàgia sembla augmentar l’eficàcia dels règims contra el càncer disponibles en l’actualitat i s’obre el camí per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques combinatòries que s’espera que contribueixin a l’eradicació del càncer.

This is the first report demonstrating that autophagy is mechanistically linked to the maintenance of tumor cells expressing high levels of CD44 and low levels of CD24, which are typical of breast cancer stem cells. Our current findings provide new insight into how mitochondrial division is integrated into the reprogramming of the factors-driven transcriptional network that specifies the unique pluripotency of stem cells. Autophagy may control the de novo refractoriness of HER2 gene-amplified breast carcinomas to the monoclonal antibody trastuzumab (Herceptin). Accordingly, treatment with trastuzumab and chloroquine, as antimalarial drug and inhibitor of autophagy, radically suppresses tumor growth in a tumor xenograft completely refractory to trastuzumab in a mouse model. Adding chloroquine to trastuzumab-based regimens may therefore improve outcomes among women with autophagy-addicted HER2-positive breast cancer. This is a very exciting and highly promising area of cancer research, as pharmacologic modulation of autophagy appears to augment the efficacy of currently available anticancer regimens and opens the way to the development of new combinatorial therapeutic strategies that will hopefully contribute to cancer eradication.

Universitat de Girona