Item


Regulome-seq: a novel approach for the identification of non-coding variants associated with human disease. Assessment of its applicability in 89 Brugada syndrome individuals

Brugada syndrome (BrS) is a cardiac electrical disease with high susceptibility to sudden cardiac death. Approximately 25-30% of BrS patients are explained by pathogenic variants in coding sequences of cardiac ion channels, especially in the cardiac sodium channel gene SCN5A. However, the role of genetic variants in regulatory elements affecting cardiac ion channels remains largely unknown. We integrated ENCODE information of topological organization, chromatin accessibility, histone marks, and transcription factor binding in human cardiac cells to define 1,293 putative regulatory regions of six BrS-associated genes (SCN5A, SCN2B, SCN3B, CACNA1C, CACNB2 and CACNA2D). We selectively captured and sequenced these regions in 89 BrS patients and compared the genetic variation identified to that present in a cohort of 200 healthy-aging individuals. Finally, we scored the variants based on the tolerance to variation and other parameters, allowing us to propose candidate regulatory variants that may explain the molecular basis of some BrS cases

La síndrome de Brugada (SBr) és una malaltia elèctrica cardíaca associada a mort sobtada cardíaca. Aproximadament un 25-30% dels pacients amb SBr s’expliquen per variants patogèniques en les seqüències codificants dels canals iònics cardíacs, especialment en el gen del canal de sodi cardíac SCN5A. Tot i així, els paper de les variants genètiques en els elements reguladors dels canals iònics cardíacs és encara desconegut. Utilitzant informació sobre l’organització topològica, accessibilitat de la cromatina i unió de factors de transcripció en cèl·lules cardíaques humanes, hem definit 1.293 regions reguladores de sis gens associats a SBr (SCN5A, SCN2B, SCN3B, CACNA1C, CACNB2 i CACNA2D). Hem seqüenciat aquestes regions en 89 pacients amb SBr i hem comparat les variants identificades amb les variants presents en 200 individus sans. Finalment, hem anotat les variants segons la tolerància a la variació i altres paràmetres, permetent-nos proposar variants reguladores candidates que podrien explicar alguns casos amb SBr

Universitat de Girona

Manager: Pagans i Lista, Sara
Garcia-Bassets, Ivan
Brugada, Ramon
Scornik, Fabiana S.
Other contributions: Universitat de Girona. Departament de Ciències Mèdiques
Author: Pinsach Abuin, Mel·lina
Date: 2019 January 30
Abstract: Brugada syndrome (BrS) is a cardiac electrical disease with high susceptibility to sudden cardiac death. Approximately 25-30% of BrS patients are explained by pathogenic variants in coding sequences of cardiac ion channels, especially in the cardiac sodium channel gene SCN5A. However, the role of genetic variants in regulatory elements affecting cardiac ion channels remains largely unknown. We integrated ENCODE information of topological organization, chromatin accessibility, histone marks, and transcription factor binding in human cardiac cells to define 1,293 putative regulatory regions of six BrS-associated genes (SCN5A, SCN2B, SCN3B, CACNA1C, CACNB2 and CACNA2D). We selectively captured and sequenced these regions in 89 BrS patients and compared the genetic variation identified to that present in a cohort of 200 healthy-aging individuals. Finally, we scored the variants based on the tolerance to variation and other parameters, allowing us to propose candidate regulatory variants that may explain the molecular basis of some BrS cases
La síndrome de Brugada (SBr) és una malaltia elèctrica cardíaca associada a mort sobtada cardíaca. Aproximadament un 25-30% dels pacients amb SBr s’expliquen per variants patogèniques en les seqüències codificants dels canals iònics cardíacs, especialment en el gen del canal de sodi cardíac SCN5A. Tot i així, els paper de les variants genètiques en els elements reguladors dels canals iònics cardíacs és encara desconegut. Utilitzant informació sobre l’organització topològica, accessibilitat de la cromatina i unió de factors de transcripció en cèl·lules cardíaques humanes, hem definit 1.293 regions reguladores de sis gens associats a SBr (SCN5A, SCN2B, SCN3B, CACNA1C, CACNB2 i CACNA2D). Hem seqüenciat aquestes regions en 89 pacients amb SBr i hem comparat les variants identificades amb les variants presents en 200 individus sans. Finalment, hem anotat les variants segons la tolerància a la variació i altres paràmetres, permetent-nos proposar variants reguladores candidates que podrien explicar alguns casos amb SBr
Format: application/pdf
Other identifiers: http://hdl.handle.net/10803/666922
Document access: http://hdl.handle.net/10256/16615
Language: eng
Publisher: Universitat de Girona
Rights: ADVERTIMENT. L’accés als continguts d’aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d’investigació i docència en els termes establerts a l’art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l’autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s’autoritza la seva reproducció o altres formes d’explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d’un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Subject: Regulome-seq
Non-coding variant
Variants no codificants
Variantes no codificantes
Brugada syndrome
Síndrome de Brugada
Pathogenicity score
Patogenicitat
Patogenicidad
575 - Genètica general. Citogenètica general. Immunogenètica. Evolució. Filogènia
61 - Medicina
616.1 - Patologia del sistema circulatori, dels vasos sanguinis. Trastorns cardiovasculars
Title: Regulome-seq: a novel approach for the identification of non-coding variants associated with human disease. Assessment of its applicability in 89 Brugada syndrome individuals
Type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Repository: DUGiDocs

Subjects

Authors


Warning: Unknown: write failed: No space left on device (28) in Unknown on line 0

Warning: Unknown: Failed to write session data (files). Please verify that the current setting of session.save_path is correct (/var/lib/php5) in Unknown on line 0