DUGi

Endothelial dysfunction in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a comprehensive study of molecular, functional, and metabolic alterations

http://dugi.udg.edu/item/http:@@@@hdl.handle.net@@10256@@28226

ENG- This thesis investigates the study of endothelial cells from patients with CTEPH to better understand how and why these cells lose their normal function, contributing to the maintenance of vascular obstruction and disease progression. Through the analysis of their structural, functional, genetic, and metabolic characteristics, this work aims to shed new light on the cellular mechanisms that differentiate CTEPH from other forms of pulmonary hypertension and to open new avenues towards more specific and effective treatments. The study has uncovered various cellular and molecular mechanisms that help to better understand the pathology of CTEPH. It has been observed that endothelial cells from CTEPH patients present alterations in their internal structure—the cytoskeleton—which cause the loss of essential functions such as movement, repair, and response to blood flow. This dysfunction contributes to endothelial malfunction and disease progression. Moreover, it has been detected that this dysfunction affects not only the endothelial cells near the thrombotic tissue but also the circulating endothelial cells in the blood, indicating a systemic rather than only local alteration. This dysfunction has also been studied at the genetic and metabolomic levels, revealing that endothelial cells from CTEPH patients show changes compared to cells from healthy individuals. Particularly notable are alterations in ribosomes (involved in protein production) and mitochondria (the cell’s energy producers), suggesting a profound disruption of cellular function. Likewise, metabolomic analysis reveals significant differences in CTEPH patients, with observed lipid imbalances and reduced fat metabolism. These alterations could help in identifying the disease and guiding future treatments. These findings allow differentiation of CTEPH from other forms of pulmonary hypertension and offer clues to develop more precise diagnostics and targeted therapies that address endothelial dysfunction at its origin

CAT- Aquesta tesi s’endinsa en l’estudi de les cèl·lules endotelials dels pacients amb HPTEC per comprendre millor com i per què aquestes cèl·lules perden la seva funció normal, contribuint a mantenir l’obstrucció vascular i a la progressió de la malaltia. Mitjançant l’anàlisi de les seves característiques estructurals, funcionals, genètiques i metabòliques, aquest treball pretén aportar nova llum sobre els mecanismes cel·lulars que diferencien la HPTEC d’altres formes d’hipertensió pulmonar, i obrir noves vies cap a tractaments més específics i efectius. L’estudi ha posat al descobert diversos mecanismes cel·lulars i moleculars que ajuden a comprendre millor la patologia de la HPTEC. S’ha observat que les cèl·lules endotelials de pacients amb HPTEC presenten alteracions en la seva estructura interna —el citoesquelet— que provoquen la pèrdua de funcions essencials com el moviment, la reparació i la resposta al flux sanguini. Aquesta disfunció contribueix al mal funcionament de l’endoteli i a la progressió de la malaltia. A més, s’ha detectat que aquesta disfunció no afecta només les cèl·lules endotelials properes al teixit trombòtic, sinó que també es presenta en les cèl·lules endotelials circulants en sang, indicant una afectació sistèmica i no només local. També s’ha estudiat aquesta disfunció a nivell genètic i metabolòmic, i s’ha observat que les cèl·lules endotelials de pacients amb HPTEC mostren canvis respecte a les cèl·lules de persones sanes. Destaca especialment l’alteració en els ribosomes (implicats en la producció de proteïnes) i en les mitocòndries (centrals productores d’energia cel·lular), la qual cosa apunta a una alteració profunda del funcionament cel·lular. Així mateix, l’anàlisi metabolomic revela diferències significatives en pacients amb HPTEC, on s’observen desequilibris lipídics i una reducció en el metabolisme dels greixos. Aquestes alteracions podrien ajudar a identificar la malaltia i guiar futurs tractaments. Aquests descobriments permeten diferenciar la CTEPH d’altres formes d’hipertensió pulmonar i ofereixen pistes per desenvolupar diagnòstics més precisos i teràpies dirigides que abordaran la disfunció endotelial des de l’origen

Programa de Doctorat en Biologia Molecular, Biomedicina i Salut

Universitat de Girona