Item


Molecular mechanism of PE5-induced cytotoxicity and generation of new cytotoxic nuclear-directed

Cytotoxic ribonucleases are promising agents to be used in the treatment of cancer. Our group previously described a cytotoxic human pancreatic ribonuclease variant, named PE5, which carries a nuclear localization signal. This protein is routed into the nucleus, where it cleaves nuclear RNA inducing the apoptosis of cancer cells. In the present work, the molecular mechanism of PE5-induced cytotoxicity has been investigated using global gene expression and miRNA microarrays. The results indicate that this ribonuclease causes pleiotropic effects and regulates the expression of numerous genes and miRNAs. On the other hand, we have improved the antitumor properties of PE5. First, we have obtained PE10, which is as cytotoxic as PE5 but it is potentially less immunogenic because its sequence is more similar to that of the wild type human pancreatic ribonuclease. And second, we have obtained NLSPE5, which exhibits 6-14 times higher cytotoxicity for tumor cells than PE5

Les ribonucleases citotòxiques són proteïnes amb un gran potencial per ser utilitzades en el tractament del càncer. El nostre grup va descriure una variant citotòxica de la ribonucleasa pancreàtica humana, anomenada PE5, que incorpora un senyal de localització nuclear. Aquesta proteïna es dirigeix al nucli, on degrada RNA nuclear induint així l’apoptosi de les cèl•lules tumorals. En aquest treball s’ha investigat el mecanisme de citotoxicitat de PE5 utilitzant microarrays globals d’expressió gènica i de miRNAs. Els resultats obtinguts indiquen que PE5 causa efectes pleiotròpics i regula l’expressió de nombrosos gens i miRNAs. D’altra banda, s’han millorat les propietats antitumorals de PE5. Primer, s’ha produït PE10, la qual presenta la mateixa citotoxicitat que PE5 però és potencialment menys immunogènica perquè la seva seqüència és més similar a la de la ribonucleasa pancreàtica humana. En segon lloc, s’ha construït NLSPE5, la quals exhibeix una citotoxicitat 6-14 vegades superior a PE5

Universitat de Girona

Manager: Vilanova i Brugués, Maria
Benito i Mundet, Antoni
Other contributions: Universitat de Girona. Departament de Biologia
Author: Vert Company, Anna
Date: 2014 July 30
Abstract: Cytotoxic ribonucleases are promising agents to be used in the treatment of cancer. Our group previously described a cytotoxic human pancreatic ribonuclease variant, named PE5, which carries a nuclear localization signal. This protein is routed into the nucleus, where it cleaves nuclear RNA inducing the apoptosis of cancer cells. In the present work, the molecular mechanism of PE5-induced cytotoxicity has been investigated using global gene expression and miRNA microarrays. The results indicate that this ribonuclease causes pleiotropic effects and regulates the expression of numerous genes and miRNAs. On the other hand, we have improved the antitumor properties of PE5. First, we have obtained PE10, which is as cytotoxic as PE5 but it is potentially less immunogenic because its sequence is more similar to that of the wild type human pancreatic ribonuclease. And second, we have obtained NLSPE5, which exhibits 6-14 times higher cytotoxicity for tumor cells than PE5
Les ribonucleases citotòxiques són proteïnes amb un gran potencial per ser utilitzades en el tractament del càncer. El nostre grup va descriure una variant citotòxica de la ribonucleasa pancreàtica humana, anomenada PE5, que incorpora un senyal de localització nuclear. Aquesta proteïna es dirigeix al nucli, on degrada RNA nuclear induint així l’apoptosi de les cèl•lules tumorals. En aquest treball s’ha investigat el mecanisme de citotoxicitat de PE5 utilitzant microarrays globals d’expressió gènica i de miRNAs. Els resultats obtinguts indiquen que PE5 causa efectes pleiotròpics i regula l’expressió de nombrosos gens i miRNAs. D’altra banda, s’han millorat les propietats antitumorals de PE5. Primer, s’ha produït PE10, la qual presenta la mateixa citotoxicitat que PE5 però és potencialment menys immunogènica perquè la seva seqüència és més similar a la de la ribonucleasa pancreàtica humana. En segon lloc, s’ha construït NLSPE5, la quals exhibeix una citotoxicitat 6-14 vegades superior a PE5
Format: application/pdf
Document access: http://hdl.handle.net/10803/283575
Language: eng
Publisher: Universitat de Girona
Rights: ADVERTIMENT. L’accés als continguts d’aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d’investigació i docència en els termes establerts a l’art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l’autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s’autoritza la seva reproducció o altres formes d’explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d’un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Subject: Bioquímica. Biologia molecular. Biofísica
Title: Molecular mechanism of PE5-induced cytotoxicity and generation of new cytotoxic nuclear-directed
Type: doctoralThesis
Repository: TDX

Subjects

Authors


Warning: Unknown: write failed: No space left on device (28) in Unknown on line 0

Warning: Unknown: Failed to write session data (files). Please verify that the current setting of session.save_path is correct (/var/lib/php5) in Unknown on line 0