Item


Síntesi en dissolució i fase sòlida de nous derivats primidínics amb una alta diversitat molecular

En aquest treball s’ha desenvolupat una metodologia eficaç envers la síntesi de diferents derivats pirimidínics amb un alt grau de diversitat molecular. Aquesta metodologia es basa en la S-alquilació selectiva dels 2-tiouracils (2) utilitzats com a material de partida. Aquesta reacció es realitza amb bromur de benzil quan es treballa en dissolució, o bé amb la reïna de Merrifield quan la química és sobre suport sòlid. Seguidament, s’alquila selectivament l’àtom d’oxigen de les benzilsulfanilpirimidinones (3) mitjançant la reacció de Mitsunobu, o bé utilitzant diferents halurs d’alquil en presència d’una base. Amb les 4-alcoxipirimidines (4) es realitzen diverses transformacions químiques, per exemple, addicions de Grignard, reducció i posterior metilació del grup carbonil (quan R2 = CH2COPh), etc. Posteriorment, s’oxida el grup sulfanil a sulfona utilitzant m-CPBA. Finalment es desplaça la funció sulfona amb diversos nucleòfils.Gràcies a aquesta metodologia s’han preparat diferents 2-amino-4-alcoxipirimidines (7, Nu = RR’N) en dissolució i sobre suport sòlid. Mitjançant algunes variacions s’han pogut obtenir altres derivats pirimidínics: - 4(3H)-pirimidinones 2,6-disubstituïdes (8, Nu = RR’N, ArO, RR’R’’C), preparades a partir de la hidròlisi del grup alcòxid (OR5) dels compostos (7) en medi àcid.- imidazo[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 1) i pirimido[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 2). Els compostos (9) s’han obtingut selectivament a través d’una ciclació intramolecular de les pirimidines (7, Nu = aminoalcohols) utilitzant àcid sulfúric. Quan s’han ciclat els compostos (8, Nu = aminoalcohols) mitjançant una reacció de Mitsunobu intramolecular, s’han obtingut els regioisòmers (9) i (10) en diferents proporcions en funció dels grups presents en l’anell.- pirimidines funcionalitzades amb restes d’-arilglina (11). La funció arilglicina s’ha preparat mitjançant la condensació d’amines (4, R2 = CH2CHR3NHR4) amb àcid glioxàlic i àcids arilborònics (reacció de Petasis). L’oxidació del grup sulfanil dels compostos (11) a sulfona utilitzant m-CPBA ha provocat també l’oxidació de l’àtom de nitrogen de l’arilglicina.Alguns d’aquests derivats pirimidínics han mostrat ser inhibidors del Mycobacterium tuberculosis.

We have developed an efficient methodology that allows the synthesis of pyrimidine derivatives with a high degree of molecular diversity. We have shown that easily available 2-thiouracils of type (2) can be used as versatile building blocks toward the preparation of substituted 4-alkoxypyrimidine (4) through a simple O-alkylation reaction. The steric effects have a remarkable influence over the regioselectivity of the reaction, both using alkyl halides in basic conditions and with alcohols under Mitsunobu conditions. Optionally, further suitable manipulations over the substituents at the 4-position would enhance the introduction of additional diversity. Finally, oxidation of the thioether moiety to the corresponding sulfone 6 and nucleophilic displacement by different nucleophiles would produce the corresponding highly molecular diverse pyrimidines of type (7).The methodology developed in solution has been, successfully, transferred to the solid support (benzyl bromide replaced by Merrifield resin). A small library of molecularly diverse 4-alkoxypyrimidines has been prepared in parallel on solid support. The final products, 2-amino-4-alkoxypyrimidines (7), have been obtained in good overall yields.The study of the nucleophilic ipso-substitution reaction in 4-isopropoxypyrimidines (5, R5 = (CH3)2CH) has been expanded using a wide variety of nucleophiles (N-, C- and O-). The cleavage of 4-isopropoxy group afforded a collection of 2,6-disubstituted 4(3H)-pyrimidinones (8) (Figure 1).The introduction of several - and -aminoalcohols at the position 2- on the pyrimidine ring and the subsequent intramolecular cyclisation afforded different imidazo- and pyrimido[1,2-a]pyrimidinones (9 and 10). Intramolecular cyclisation of 4(3H)-pyrimidininones (8, Nu = aminoalcohols) under Mitsunobu conditions, afforded a separable mixture of the regioisomeric compounds (9) and (10) (Figure 1). Cyclisation of 4-isopropoxypyrimidines (7, Nu = aminoalcohols) with H2SO4 yielded the regioisomers (9) as the only products.Fynally, a little collection of -arylglycines linked to the pyrimidinone ring (11) (Figure 1) has been prepared using the Petasis reaction.Several pyrimidine derivatives have shown inhibitory activity against Mycobacterium tuberculosis.

Universitat de Girona

Manager: Villalgordo Soto, José Manuel
Heras i Corominas, Montserrat
Other contributions: Universitat de Girona. Departament de Química
Author: Font Gimbernat, David
Date: 2003 December 9
Abstract: En aquest treball s’ha desenvolupat una metodologia eficaç envers la síntesi de diferents derivats pirimidínics amb un alt grau de diversitat molecular. Aquesta metodologia es basa en la S-alquilació selectiva dels 2-tiouracils (2) utilitzats com a material de partida. Aquesta reacció es realitza amb bromur de benzil quan es treballa en dissolució, o bé amb la reïna de Merrifield quan la química és sobre suport sòlid. Seguidament, s’alquila selectivament l’àtom d’oxigen de les benzilsulfanilpirimidinones (3) mitjançant la reacció de Mitsunobu, o bé utilitzant diferents halurs d’alquil en presència d’una base. Amb les 4-alcoxipirimidines (4) es realitzen diverses transformacions químiques, per exemple, addicions de Grignard, reducció i posterior metilació del grup carbonil (quan R2 = CH2COPh), etc. Posteriorment, s’oxida el grup sulfanil a sulfona utilitzant m-CPBA. Finalment es desplaça la funció sulfona amb diversos nucleòfils.Gràcies a aquesta metodologia s’han preparat diferents 2-amino-4-alcoxipirimidines (7, Nu = RR’N) en dissolució i sobre suport sòlid. Mitjançant algunes variacions s’han pogut obtenir altres derivats pirimidínics: - 4(3H)-pirimidinones 2,6-disubstituïdes (8, Nu = RR’N, ArO, RR’R’’C), preparades a partir de la hidròlisi del grup alcòxid (OR5) dels compostos (7) en medi àcid.- imidazo[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 1) i pirimido[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 2). Els compostos (9) s’han obtingut selectivament a través d’una ciclació intramolecular de les pirimidines (7, Nu = aminoalcohols) utilitzant àcid sulfúric. Quan s’han ciclat els compostos (8, Nu = aminoalcohols) mitjançant una reacció de Mitsunobu intramolecular, s’han obtingut els regioisòmers (9) i (10) en diferents proporcions en funció dels grups presents en l’anell.- pirimidines funcionalitzades amb restes d’-arilglina (11). La funció arilglicina s’ha preparat mitjançant la condensació d’amines (4, R2 = CH2CHR3NHR4) amb àcid glioxàlic i àcids arilborònics (reacció de Petasis). L’oxidació del grup sulfanil dels compostos (11) a sulfona utilitzant m-CPBA ha provocat també l’oxidació de l’àtom de nitrogen de l’arilglicina.Alguns d’aquests derivats pirimidínics han mostrat ser inhibidors del Mycobacterium tuberculosis.
We have developed an efficient methodology that allows the synthesis of pyrimidine derivatives with a high degree of molecular diversity. We have shown that easily available 2-thiouracils of type (2) can be used as versatile building blocks toward the preparation of substituted 4-alkoxypyrimidine (4) through a simple O-alkylation reaction. The steric effects have a remarkable influence over the regioselectivity of the reaction, both using alkyl halides in basic conditions and with alcohols under Mitsunobu conditions. Optionally, further suitable manipulations over the substituents at the 4-position would enhance the introduction of additional diversity. Finally, oxidation of the thioether moiety to the corresponding sulfone 6 and nucleophilic displacement by different nucleophiles would produce the corresponding highly molecular diverse pyrimidines of type (7).The methodology developed in solution has been, successfully, transferred to the solid support (benzyl bromide replaced by Merrifield resin). A small library of molecularly diverse 4-alkoxypyrimidines has been prepared in parallel on solid support. The final products, 2-amino-4-alkoxypyrimidines (7), have been obtained in good overall yields.The study of the nucleophilic ipso-substitution reaction in 4-isopropoxypyrimidines (5, R5 = (CH3)2CH) has been expanded using a wide variety of nucleophiles (N-, C- and O-). The cleavage of 4-isopropoxy group afforded a collection of 2,6-disubstituted 4(3H)-pyrimidinones (8) (Figure 1).The introduction of several - and -aminoalcohols at the position 2- on the pyrimidine ring and the subsequent intramolecular cyclisation afforded different imidazo- and pyrimido[1,2-a]pyrimidinones (9 and 10). Intramolecular cyclisation of 4(3H)-pyrimidininones (8, Nu = aminoalcohols) under Mitsunobu conditions, afforded a separable mixture of the regioisomeric compounds (9) and (10) (Figure 1). Cyclisation of 4-isopropoxypyrimidines (7, Nu = aminoalcohols) with H2SO4 yielded the regioisomers (9) as the only products.Fynally, a little collection of -arylglycines linked to the pyrimidinone ring (11) (Figure 1) has been prepared using the Petasis reaction.Several pyrimidine derivatives have shown inhibitory activity against Mycobacterium tuberculosis.
Format: application/pdf
ISBN: 846888619
Document access: http://hdl.handle.net/10803/8031
Language: cat
Publisher: Universitat de Girona
Rights: ADVERTIMENT. L’accés als continguts d’aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d’investigació i docència en els termes establerts a l’art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l’autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s’autoritza la seva reproducció o altres formes d’explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d’un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Subject: Química orgànica
Title: Síntesi en dissolució i fase sòlida de nous derivats primidínics amb una alta diversitat molecular
Type: doctoralThesis
Repository: TDX

Subjects

Authors