Item
Costas Salgueiro, Miquel
Planas i Grabuleda, Marta Feliu Soley, LÃdia Roglans i Ribas, Anna |
|
Universitat de Girona. Departament de QuÃmica | |
Soler Vives, Marta | |
Nowadays, the search for new drugs against cancer is one of the major goals to improve the quality of life of patients. The development of more selective treatments against cancer cells may lead to a significant reduction of the side-effects, being one of the most important topics in current research. In this regard, cell-penetrating peptides (CPPs) have been described to efficiently transport therapeutic molecules across the cell membrane. Furthermore, some metal complexes based on platinum (cisplatin and derivatives) are used in current chemotherapy. Despite their efficacy, these drugs display high toxicity. Thus, the design of novel complexes based on non-toxic metals (iron or manganese) is currently under way. These complexes could induce an irreversible oxidative stress through reactive oxygen species (ROS) at the subcellular level. Consequently, this might result in the alteration of the redox homeostasis and in cell death via apoptosis.The main objective of this thesis is the transport of iron or manganese complexes based on aminopyridine ligands into cancer cells through their conjugation to a non-toxic cell-penetrating peptide. Towards this aim, in one hand an undecapeptide (BP16) has been identified as a novel cell-penetrating peptide. On the other hand, it has been developed a straightforward synthetic methodology to conjugate the tetradentate aminopyridine ligands Me2PyTACN and (S,S’)-BPBP to peptide derivatives. Using this methodology, conjugates incorporating the aforementioned ligands and a tetrapeptide sequence have been prepared. These conjugates have been metallated with iron, manganese and other metals, and the resulting metallopeptides have been characterized and studied as DNA nucleases. Next, following the previous synthetic methodology, the Me2PyTACN and (S,S’)-BPBP ligands have been conjugated to the cell-penetrating peptide BP16 with the aim of being efficiently internalized into cancer cells. The resulting conjugates exhibit high cytotoxic activity similar to that observed by well-known anticancer drugs. Besides, BP16 displays high efficient drug delivery properties since it is able to enhance the uptake of the anticancer agent chlorambucil, improving its cytotoxicity against cancer cells between 6- to 10-fold. These high cytotoxic activities correlated with the high cellular uptake observed by the resulting conjugates, which it has been attributed to BP16. Based on the sum of these results, we have shown that BP16 is able to significantly enhance the cellular uptake of redox-active complexes and other well-known drugs. In brief, this study establishes that the synergy between the cytotoxic activity provided by metal complexes and their efficient transport into the cells could be useful to develop more selective therapies as well as novel anticancer treatments. La recerca de nous fà rmacs per combatre el cà ncer representa un factor clau per millorar la qualitat de vida dels pacients. El desenvolupament de tractaments més selectius per les cèl•lules canceroses pot donar lloc a una reducció significativa dels efectes secundaris, essent aquest el tema principal de molts projectes de recerca. En aquest sentit, s’han descrit pèptids capaços de transportar els fà rmacs allà on es requereix que actuïn. Aquests pèptids es coneixen com a cell-penetrating peptides (CPPs). D’altra banda, en quimioterà pia s’utilitzen complexos metà l•lics basats en metalls com el platà (cisplatà i derivats). Tot i ser efectius, aquests fà rmacs presenten una elevada toxicitat, per la qual cosa s’està estudiant el disseny de complexos de metalls no tòxics, com el ferro o el manganès. Aquests complexos metà l•lics poden induir un estrès oxidatiu irreversible a nivell cel•lular grà cies a l’alta producció d’espècies reactives d’oxigen. En conseqüència, la pròpia alteració de l’homeòstasi redox de la cèl•lula pot causar la seva mort cel•lular per apoptosi.L’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral és el transport de complexos de ferro o manganès basats en lligands de tipus aminopiridina dins les cèl•lules canceroses mitjançant la seva conjugació a un cell-penetrating peptide. Per assolir aquest objectiu, en primer lloc, s’ha identificat el pèptid d’onze aminoà cids BP16 com a cell-penetrating peptide. En segon lloc, s’ha desenvolupat una metodologia sintètica per a conjugar els lligands tetradentats de tipus aminopiridina Me2PyTACN i (S,S’)-BPBP a un derivat peptÃdic. Mitjançant aquesta metodologia s’han preparat conjugats incorporant aquests lligands i una seqüència de quatre aminoà cids. Aquests conjugats s’han metal•lat amb ferro, manganès i altres metalls, i els metal•lopèptids obtinguts s’han caracteritzat i estudiat com a nucleases de DNA. A continuació, seguint la metodologia sintètica anterior, els lligands Me2PyTACN i (S,S’)-BPBP s’han conjugat al cell-penetrating peptide BP16 amb l’objectiu de que siguin transportats dins les cèl•lules canceroses. Els conjugats resultants presenten activitat citotòxica elevada, comparable a la de fà rmacs anticancerÃgens utilitzats avui en dia. A més, paral•lelament, també s’ha comprovat que el pèptid BP16 és capaç de transportar de manera efectiva el fà rmac anticancerigen clorambucil, incrementant entre 6 i 10 vegades la seva activitat citotòxica enfront les cèl•lules canceroses. Aquestes altes activitats citotòxiques estan directament correlacionades amb una major internalització cel•lular dels conjugats resultants, proporcionada pel pèptid BP16. Aixà doncs, el pèptid BP16 permet millorar significativament la internalització cel•lular de complexos redox actius i d’altres fà rmacs. Amb carà cter general, aquest estudi estableix que la sinèrgia entre l’activitat citotòxica de complexos anticancerÃgens i el seu transport eficient a nivell cel•lular pot ser útil per desenvolupar terà pies més selectives i nous tractaments contra el cà ncer. |
|
http://hdl.handle.net/2072/295509 | |
eng | |
Universitat de Girona | |
ADVERTIMENT. L’accés als continguts d’aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, aixà com en activitats o materials d’investigació i docència en els termes establerts a l’art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l’autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el tÃtol de la tesi doctoral. No s’autoritza la seva reproducció o altres formes d’explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d’un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i Ãndexs. | |
Tesis i dissertacions acadèmiques
Anticancer treatment Tratamiento anticáncer Tractament del cà ncer Pèptids Peptides Péptidos Cell-penetrating peptides Citotoxicidad Cytotoxicity Complexos redox actius Redox-active metal complex 546 - QuÃmica inorgà nica |
|
Peptide conjugates containing chlorambucil or tetradentate aminopyridine ligands for anticancer treatment | |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | |
Recercat |